浅谈药物晶型专利审查策略—新颖性

2018-07-24
孙亮

化合物的多晶型是一个普遍存在的现象。同一化合物分子在堆积、排列方式上的不同,会产生具有不同微观结构的晶型,这些晶型在熔点、溶解度、密度、稳定性等方面可能会有显著的差别。具体到药物分子上,药物的晶型对药物的溶解度、生物利用度、稳定性、疗效以及安全性等可能会有比较大的影响。对于药物晶型的研究,不仅仅是为了修饰与改进药物的某些性质,更重要是延长市场保护的专利链。一般在药物专利布局中,从化合物本身,到多晶型物,化合物制剂,代谢物,用途,环环相扣,相互连接,使得专利权人享有20年的市场独占期


由于国内仿制药企业也逐渐认识到药物晶型专利的重要性,晶型专利的申请也成为近年来国内申请的重要技术主题,同时,晶型的驳回,复审以及无效也随之增加,很多仿制药企业对晶型的专利布局也感到困惑,而《专利审查指南》中并没有晶型的审查与介绍,晶型领域内缺少统一的审查标准,也是成为众多仿制药企业的困惑。不知该如何撰写权利要求书以及维持专利的稳定性,笔者通过对药物晶型的检索,案例筛选,对晶型案例的实质审查,复审,无效进行了分析,并结合具体案例,重点介绍药物晶型申请文件的撰写,实质审查,复审,无效等需要注意的环节,从多个法条入手,希望对国内仿制药企业在晶型布局方面有所帮助。由于篇幅限制,本次内容仅介绍新颖性方面的审查策略。

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统计方法

关键词:晶体,晶种,结晶,多晶,晶种,无定形,无定型,晶型,晶形

分类号:C07C,C07D,A61K,A61P,C07K

来源:国家知识产权局复审委,patentics数据库


A22.2—新颖性

简单说,就是在申请日之间或是抵触申请没有公开本申请的晶型。确保现有技术中不存在本申请请求保护的晶型,新颖性就是要将本申请与现有技术化界,从专利审查的角度出发,就是将本申请请求保护的晶型与现有技术晶型区分。从专利保护角度出发,为了本申请专利的稳定性。本申请请求保护的晶型与现有技术晶型相同,他人侵权,反之,不侵权。一般新颖性的审查分成以下3个方面:


1)现有技术(有时候很多篇,不止一篇)公开了与本申请结构相同的化合物或是制备方法(制备方法有可能相似,也有可能不相似),现有技术公开了化合物化合物的结构表征数据(例如:熔点,核磁,红外,元素分析等),没有提供任何XPRD等任何晶体表征参数,此时,审查员会依据一篇或是多篇现有技术的公开,认为无法将本申请请求保护的晶型与已知化合物区分,现有技术公开的化合物的晶型有可能与本申请请求保护的晶型相同,则推定本申请请求保护得晶型与已知化合物相同,本申请请求保护的晶型不具备新颖性。前提油状物是不推定新颖性的。在实质审查、复审中可以推定新颖性。这样的案例有复审决定200780043582.X,复审决定200880017624.7,复审决定CN200880111619.2,复审决定201110038922.8。


在实质审查,复审中推定的新颖性,一般申请人会从以下几个方面答复:


1、现有技术并没有公开本申请请求保护的晶型,也未记载任何晶体表征参数,晶型具有不可预期性,本领域技术人员无法直接地、毫无疑义的确定现有技术实施例公开的化合物就是本申请请求保护的晶型,或是仅是陈述理由,无法或是不愿意提供与对比文件加以比较的XPRD图(由于专利审批机关不具备实验条件,审查员推定新颖性后将举证转移给申请人,申请人需要在有限的答复期内重复一篇或是多篇现有技术,并测定XPRD谱图,一般认为此举会加重对申请人的举证负担)。


2、晶型的获得与其制备方法息息相关,现有技术公开实施例公开的化合物的制备方法与本申请请求保护的晶型的制备方法不同。因此,本申请晶型具备新颖性。


3、争辩本申请晶型的纯度比现有技术高。


4、有的申请人直接删除产品,转而请求保护晶型的制备方法。


5、有时候申请人为了克服审查员指出的缺陷,往往会采用晶体表征参数或是制备方法同时限定晶型。


针对1的答复,如果申请人仅是从上述角度陈述意见,强调晶型的不可预期性,对比文件公开的晶体与本申请不一样,实审,复审往往难以采纳,一般审查员会继续质疑,需要申请人举证,按照对比文件的方法制备得到化合物进行分析,提供XPRD证据或是其他方面的证据,证明本申请请求保护的晶型与对比文件获得的化合物不同。如果二通后申请人还是难以克服新颖性问题,审查员有可能以新颖性驳回。


针对2的答复,不同的制备方法得到的晶型也有可能相同,仍然需要提供证据证明本申请请求保护的晶型与对比文件的不同,这样一般才可以接纳新颖性,否则仅是口头陈述难以被认可。

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针对3答复,产品纯度与制备方法有关,如果申请人仅是从纯度争辩,通常会认为晶型纯度的高低不能作为评述化学产品新颖性的依据,除非有证明表明现有技术的任何方法绝对不能获得本申请请求保护的晶型纯度,该纯度使得产品发生根本改变,纯度的限定并不能对化合物本身的结构产生任何影响,赋予化合物新的特征,使之区别与现有技术中已知的化合物。从纯度的角度争辩,陈述意见也难以被采纳。


针对4答复,假如申请人请求保护的晶型制备方法仍然是本领域常规方法(例如:重结晶,变温析出,反向溶剂等),此时,依据审查员的个人裁量,有可能申请人修改到制备方法即可授权,有可能制备方法的创造性依赖产品的创造性,审查员会先认为晶型没有创造性,采用常规制备方法获得晶型也没有任何有益的效果,认为晶型的制备方法仍然不具备创造性。


针对5答复,对于结构确定的晶型而言,采用制备方法限定并没有用给晶型的结构带来任何影响或是改变,晶型的制备方法不会对晶型的结构产生实质性的限定作用,简单的说,用采用特征峰参数表征晶型即可。


2)现有技术中公开的晶型参数测定方法或是测定条件不同于本申请,由于本申请限定物理表征参数(例如:采用晶格参数,粒径大小与分布,休止角,体积密度等其他参数表征)无法直接与现有技术比较,此时,根据现有技术的公开,本领域技术人员无法将本申请请求保护的晶型与已知化合物区分,则推定本申请请求保护得晶型与已知化合物相同,在实质审查、复审中可以推定新颖。例如:复审决定99801366.8,复审决定200780038460.1,复审决200480007466.9。


3)现有技术中公开的晶型与本申请请求保护的晶型相同,至少公开了XPRD,而且对比文件中的参数测定方法与本申请相同,这时可以将两者直接比较,如果对比文件公开的晶体与本申请请求保护的晶型相同或是XPRD参数之间的差异在误差范围内,可以推定新颖性。例如:无效决定02148744.8,还需要提醒注意的是:抵触申请也可以评述新颖性,例如:复审决定CN201110198613.7。


推广可知,将本申请请求保护的晶型与现有技术公开的晶型进行XPRD谱图进行比较时,需要注意以下几点:


1)应当遵循整体匹配原则,从谱图整体上判断选择,特征峰的选取要兼顾全面。


2)峰位置比峰强度更加重要。由于线条强度的因素较影响其位置的因素复杂得多,在晶体XPRD谱图对比过程中,更加注重峰位置比较。


3)与最接近的现有技术相同参数测定的XPRD比较,确定特征峰,分析两者是否存在误差范围之外的特征峰,尤其是低角度峰,低角度特征峰比高角度特征峰重要,因为不同晶体而言,低角度的晶面间距d数值大,其相一致的机会很少。


4)鼓励采用多种表征方法对晶型进行限定,应当以XPRD为主,其他为辅。说明书中最好记载每个特征峰的位置与强度,即完整的XPRD附图表格数据,作为后续为克服新颖性或是不支持问题提供修改的依据。不能只在权利要求中限定若干个特征峰,在说明书附图中提供XPRD谱图,说明书中没有记载完整的XPRD附图表格数据,通过对说明书附图测量得出的尺寸参数不属于还文件原始记载的内容,限定至权利要求中属于超范围。


在无效审查阶段, 请求人推定新颖性的过程会遇到很多麻烦,一般推定新颖性是建立在合理的理由和证据的基础之上,请求人需要初步判断本申请与现有技术是否有可能相同,需要站位本领域技术人员,从多角度考虑是否相同,例如:结构/组成,参数表征,制备方法等。不能简单以“无法区别”推定新颖性。无效阶段需要请求人提供证据承担两者相同的举证责任,在请求人没有出具证据证明两者相同的情况下,或是出具的证据难以证明两者完全相同,合议组不认可现有技术破坏本申请的新颖性。为了证明新颖性问题,请求人会提供鉴定报告,无效双方和合议组对其进行真实性,关联性和合法性进行评价。如果请求人提供的证据在形式上和内容上存在缺陷,直接导致证据无法被采信。一般集中需要考虑的因素有:取证途径是否合法,实验操作过程是否规范,若为重复现有技术实验,重复实验和现有技术实验操作匹配一致性要达到何种要求,实验样品与实验结果之间是否存在直接必然关联,不同证据彼此之间的关联性,以及实验报告出具人发表声明的可信性等。


无效请求人一般都会采用下列方式举证:


1)无效请求人自己重复实验记录;


2)无效请求人委托第三方进行重复实验记录,在专利权人质疑该证据的真实性(例如:原料的来源,操作过程,仪器的检测等诸多环节),而且申请人在也没有其他更加有力的证据佐证的情况下,一般该证据难以被合议组认可;


3)无效请求人提供外文证据,如果没有在规定的时间内提供中文译文,难以被合议组认可;


4)无效请求人提供的证据是本申请申请日之后的文献,一般该证据难以被合议组认可;


5)无效请求人提供的证据超过规定的期限,一般该证据难以被合议组认可;


6)无效请求人提供的药学申报资料,在药品行政审批中获得批准仅是申请者获得上市销售的许可,并不能证明该药品销售行为的发生,无法证明药学申报资料内容处于公众想得知就能得知的状态,药学申报资料不能构成使用公开否定新颖性问题;


7)无效申请人提供的临床用药数据,相关人员不会因为临床使用而知晓其晶型结构信息,医院提供的公开临床用药数据不能构成使用公开否定新颖性问题。

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无效阶段采用新颖性作为无效理由成功的案例非常少,这与需要请求人承担更多的举证责任有关。关于实验证据真实性的审查,一般包括两方面,一是证据形式真实性的审查,包括证据的形成、取得过程、取得主体、收集过程等;二是证据内容真实性的审查,即运用逻辑推理和经验法则,结合证据之间的关系对证据内容的实质真实性作出评价。由于目前在司法程序环节,鉴定报告多为请求人单方面委托出具的,其鉴定取样、鉴定操作过程、鉴定结果分析等诸多环节均为标准化,国家层面也没有指定鉴定机构或是鉴定人,因此,鉴定报告能否被采用依赖于相应的行政机关结合案件具体情况,以及证据的客观情况来判断,一般情况下对鉴定报告的审查的是相对谨慎和保守的,使得很大程度上依赖于鉴定报告作为证据的新颖性质疑变得越发困难,采用新颖性作为无效理由的成功率不高。例如:无效宣告200610061713.4。


讨论:

1、在实质审查,复审阶段,在站位本领域技术人员的前提下,审查员采用合理的证据加以分析推理,可推定本申请不具备新颖性,为了克服新颖性问题,申请人一般还是需要配合审查员的质疑,在有限的答复期限内尽早完成举证或是委托第三方检测机构去完成,否则,没有实质性的证据或是仅是口头陈述,难以被审查员采纳,二次新颖性听证后,更多的时候,本申请晶型还涉及创造性问题,本申请有可能被驳回。那时,申请人会更加被动。


2、在无效阶段内,请求人除非有特别明显的证据,可以直接毫无疑义的确定本申请保护的晶型落入现有技术的范围内,否则,推定新颖性会给自己带来更多的举证责任,即便是请求人费力去举证,合议组也不一定可以采纳,在无效阶段内,笔者不建议采用推定新颖性,


此时,请求人可转移至其他的法条去无效对方。


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  • winnine2018-08-15 09:07:170

    请教一下,“审查员采用合理的证据加以分析推理,可推定本申请不具备新颖性”。这里所谓的“合理”是现有技术记载了相同化合物并且记载其可被制备成晶体,则有理由质疑?换言之,如果在现有技术并没有公开本申请请求保护的晶型,也未记载任何晶体表征参数的情况下审查员还质疑新颖性,是否就是不合理的?

  • 萧峰2018-07-26 14:58:181

    分析的很有道理,具备科学性、客观性。学习了!