CDK抑制剂的研发前景与专利布局分析

发布时间:2020-06-01 作者:胡孟金 来源:医智药慧 阅读量:145

随着癌症患病率的上升,医药公司R&D项目增长率以及费用支出也随之增加。从美国药品市场情况来看,小分子药物市场是靶向药物肿瘤学持续增长的子市场之一。美国国家癌症研究所对小分子药物的定义是:“由于分子量低,因此能够轻松进入细胞的物质。它会影响细胞内的其他分子,例如蛋白质,并可能导致癌细胞死亡,这与分子量较大的药物(例如单克隆抗体)不同,后者不能很容易地进入细胞,许多靶向疗法就采用了小分子药物或小分子抑制剂。

 

 

如今,随着人们对肿瘤免疫疗法认识不断提高,以及生物新药或生物类似药的上市,使得一部分肿瘤市场进入“无化疗时代”,小分子抗肿瘤药物的市场受到一定冲击,然而短时间内,生物药还不能大幅度影响小分子药物的市场地位,分析原因,小分子抗肿瘤药物相比于生物药有如下几个优势:

(1)通过血液循环分布,从而可以快速达到血药浓度峰值;

(2)可口服给药,通过肠上皮的被动扩散与主动转运组合来介导药物进一步扩散;

(3)先导化合物的开发难度要比生物药更容易。

 

当然,小分子抗肿瘤药物相比于生物药也有如下劣势:

(1)小分子药物一旦专利到期,来自仿制药的竞争更激烈;

(2)小分子药物药品价格普遍低于生物药,研发损耗率较高,根据2009年KMR集团调研,仅7.1%的小分子药物从临床前试验进入到上市阶段;

(3)小分子药物在转运、代谢、吸收和消除过程中,药物之间容易发生相互作用。

 

正是上述优势与劣势的存在,使得两类药物市场占有率短期内不会发生大幅度改变,所以开发小分子抗肿瘤药物,尤其是临床价值较高的生物靶点抑制剂依然非常吸引人。提到药品市场占有率,这里不得不提到提高市场占有率的利器——专利。这里以CDK4/6抑制剂相关专利布局为例。

 

某一类小分子抗肿瘤药物在市场表现如何,可以从一些明星药的销售情况来看,近几年药品销售数据中,表现比较亮眼当属CDK4/6抑制剂,市场份额逐年增加,尤其是CDK4/6抑制剂中Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib三兄弟,在药品销售市场数据上表现强劲,让原研厂家辉瑞、诺华、礼来这几年赚得盆满钵满,如下图所示。

 

表1 CDK4/6抑制剂药品年销售额(单位:百万美元)

 

 

从上表能看出,Ibrance®(Palbociclib,辉瑞原研)表现惊人,年销售额远大于Kisqali®(Ribociclib,诺华原研)和Verzenio®(Abemaciclib,礼来原研)年销售额之和,是辉瑞近年上市新药中最值得倚仗的力量。Ibrance®之所以能如此广受市场青睐,是因为其探索性地开辟了乳腺癌的治疗方案,作为全球首个CDK4/6的选择性抑制剂,也是中国10年来晚期乳腺癌唯一突破性创新疗法,它可以有效延长患者10个月中位无进展生存期。医药市场调研机构EvaluatePharma发布报告预测,Ibrance®在2024年的全球销售额将达到91.28亿美元,成为全球最畅销的CDK4/6抑制剂。

 

除了Ibrance®,Kisqali®和Verzenio®上市后销售数据也是喜人,呈逐年增长趋势,上述3种药物能取得如此令人惊讶的结果,其背后离不开数十年来科研工作者对CDK抑制剂(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂)的积极探索。

 

CDK抑制剂一直是国内外研究较为热门的小分子抗肿瘤药物,被各大医药厂商和科研院所寄予厚望,然而CDK家族靶点众多,如何选择作用靶点,根据靶点设计出具有生物活性的化学结构,并且化合物在进入临床阶段后,仍对某类型肿瘤表现出高选择性和强抑制效果,是该领域面临的困难与挑战。第一代CDK抑制剂表现出的广谱和非选择性使其止步于临床试验,与第一代CDK抑制剂相比,第二代CDK抑制剂注重于提高某个或某几个CDK的特异选择性,其中,以CDK4/6抑制剂的成功上市备受瞩目。

 

CDK4/6抑制剂是一种新型的选择性药物,其在G1期诱导细胞周期阻滞以阻止肿瘤进展,对包括乳腺癌在内的多种肿瘤治疗有效。CDK4/6抑制剂的发现具有里程碑意义。2001年,3位科学家因对细胞周期的关键因子(CDK和Cyclin)的研究获得当年的诺贝尔生理学及医学奖。目前已经批准上市的选择性CDK4/6抑制剂为第2代CDK4/6抑制剂,包括Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib。

 

图1. Palbociclib化学结构

 

图2. Ribociclib化学结构

 

图3. Abemaciclib化学结构

 

从已上市的药物中,可以看出,上述三种有效药物,其结构中包含嘧啶、吡啶、哌嗪结构,具有一定的共性结构。因此,企业在立项研究CDK抑制剂时,不但需要分析已上市化合物的结构,还需要从临床研究试验,专利数据库中进行调研,综合分析可以有效与靶点进行结合的优势结构,寻找具有生物活性的先导化合物。观察近年来各大医药企业在CDK抑制剂相关专利申请情况可以看出,见图4,虽然该领域研究数十年,但专利申请并未停止,创新依然在继续,2014-2017年期间,专利申请量迎来第二个高峰期。

 

图4. 全球CDK抑制剂专利申请趋势(件),由超凡知识产权整理

 

一个领域能持续有专利申请,既说明某一项或数项研究开辟了新的路径,也说明在新兴的技术路线上存在可以布局的空白点。因此,及时采取特异性高,数据量大的专利分析是识别技术空白点的有效方法。我们从图5可以看出,截止2020.5.22,TOP10医药公司持有CDK抑制剂相关专利数量巨大,特别是前3位公司,诺华,Cyclacel,阿斯利康持有专利量超过过200件。

 

图5. 全球CDK抑制剂发明专利持有数量排名(件),由超凡知识产权整理

 

在这群雄割据之际,国内医药企业如何打造自己的商业圈呢?我们来观察一下江苏恒瑞和东阳光药业的做法,以专利被引用次数进行筛选,筛选被引用次数较高的专利来说明如何破局。东阳光药业的一件发明名称为“CDK类小分子抑制剂的化合物及其用途”的中国专利CN105294683B,申请日2015-07-24,预估到期日2035-07-24,权1保护了如下一个马库什结构:

图6. 式(I)

 

对照Abemaciclib结构,我们可以发现,式(I)含有与Abemaciclib嘧啶连苯并咪唑相似的母核结构,与Abemaciclib不同的是,式(I)对嘧啶的2位基团进行了结构修饰,修饰后的结构对CDK1、CDK2、CDK4、CDK6或CDK9均具有抑制作用。可见,对于明星药或临床效果较佳的药物,对特定基团进行结构修饰,不但可以在技术上进行创新,也有可能筛选出活性更好的化合物。

 

江苏恒瑞的一件发明名称为“吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用”的中国专利CN104470921B,申请日2014-04-15,预估到期日2034-04-15,权1保护了如下一个马库什结构:

 

图7. 式(II)

 

对照Palbociclib,我们可以发现,式(II)含有与Palbociclib吡啶并嘧啶类相似的母核结构,与Palbociclib不同的是,式(II)对嘧啶的2位基团进行了结构修饰,但修饰的幅度并不大,主要针对Palbociclib的哌嗪环进行了结构修饰。据FDA橙皮书披露,Palbociclib首次被批准的上市日期为2015-02-03,而该专利的申请日2014-04-15,可见,早发现,早研究,早申请对于药品立项研究的重要性,不但可以抢占竞争对手未曾察觉的空白点,在专利布局早期入局,布局的难度也会相对较低。另外,密切关注竞争对手的研发动态,及时更新国内外对于肿瘤治疗重要靶点的发现与研究,也是药品立项研究时必要的工作内容之一。

 

综上,在母核基础上,对结构进行修饰,是小分子药物进行专利申请常用的手段之一,或可为国内医药企业药品专利布局提供一点思路。